Nació en Baracaldo, Vizcaya, pero pasó su infancia y juventud en Zamora,​ la tierra de origen de sus padres, donde estos volvieron cuando el futuro escritor era muy niño.

En diversos artículos y entrevistas Juan Manuel de Prada ha destacado la importancia que en aquellos años de formación tuvo la figura de su abuelo, que le enseñaría a leer y escribir a una edad muy temprana, antes de ir a la escuela. Con su abuelo solía ir la biblioteca pública de Zamora casi todos los días; allí, mientras su abuelo consultaba la prensa, se empezaría a fraguar su vocación literaria. Lector voraz y también omnívoro, De Prada cultivó desde la infancia gustos lectores bastante eclécticos; en alguna ocasión ha declarado que es capaz de disfrutar por igual de Marcel Proust y de Agatha Christie.

Estudió Derecho en la Universidad de Salamanca, donde se licenció, pero tuvo siempre una firme vocación literaria y nunca ha ejercido como abogado.

Su primera obra relevante fue Coños (1994), un libro de prosas líricas concebido como un homenaje a Senos, de Gómez de la Serna, y que fue saludado positivamente por algunas figuras de las letras españolas como Francisco Umbral o Arturo Pérez-Reverte.​

Al año siguiente, De Prada publicó El silencio del patinador, colección de doce relatos breves coincidentes en el uso de la primera persona narrativa y en el cultivo de una prosa barroca y cuidada, muy distante de la de otros autores de su generación. El último de los relatos de este libro, Gálvez, es el germen de la primera novela de De Prada, la monumental Las máscaras del héroe (1996), ambiciosa obra de unas seiscientas páginas que recrea la bohemia española desde comienzos del siglo XX hasta la guerra civil, con dos personajes importantes: el poeta Pedro Luis de Gálvez y su antagonista, el personaje imaginario, Fernando Navales. Para la escritura de esta novela, De Prada recurrió a numerosas fuentes literarias, entre ellas La novela de un literato, de Rafael Cansinos Assens, y la Automoribundia de Ramón Gómez de la Serna. Desfila por sus páginas la nómina casi completa de los escritores españoles del período anterior a la guerra civil. Con ella Juan Manuel de Prada obtuvo gran acogida crítica en Francia: «Un nuevo Grande de España» (Frédéric Vitoux, Le Nouvel Observateur).

Su siguiente obra, La tempestad (1997), de trama detectivesca, fue galardonada con el Premio Planeta y ha sido traducida a más de veinte idiomas. Javier Marías se ha lamentado de alguna frase y cultismo (derrelicto por ejemplo), casualmente igual a alguna oración de su aplaudido texto Venecia, un interior,​ que Prada habría utilizado en la novela.